Investigación
Durante el mes de abril de 2016, el Dr. Lipton nos envió un informe sobre los progresos en la búsqueda de tratamientos para la deleción del gen MEF2C. Esta fue la causa principal que nos impulsó a crear esta asociación. A continuación, podéis encontrar dicho informe traducido y también el original en un archivo PDF:
Tratamientos para el Síndrome de Haploinsuficiencia MEF2C (MHS) y otras formas de Transtorno del Espectro Autista (ASD) y Discapacidad Intelectual
©Stuart A. Lipton, Doctor en Medicina, PhD, 14 de abril de 2016
A modo de antecedentes, todo el mundo tiene dos copias del gen Mef2c, una procedente de la madre y otra del padre. El gen Mef2c, descubierto en mi laboratorio hace algunos años cuando estaba en la Escuela Médica de Harvard, codifica una proteína, denominada MEF2C, la cual es un factor de transcripción. Un factor de transcripción es una molécula que controla la activación de muchos genes, y en el caso del MEF2C, los genes que están controlados son importantes para el desarrollo del sistema nervioso, así como para el corazón, la retina, y el sistema inmune. En el Síndrome de Haploinsuficiencia MEF2C (MHS) una copia está mutada, lo que perjudica su función. En la gran mayoría de casos (pero no todos), el otro gen trabaja perfectamente bien; sin embargo, su actividad es solamente la mitad de lo normal, ya que una copia del gen no está trabajando.
Nuestra primera estrategia para tratar el MHS fue buscar medicamentos que aumentaran la actividad de la copia normal remanente del gen Mef2c para simular la función NORMAL de la gente que tiene dos copias normales. Nosotros ahora hemos desarrollado dos compuestos que trabajan de esta manera, pueden penetrar en el cerebro, y pueden tratar las células nerviosas dañadas. Estamos llevando a cabo análisis preclínicos en células nerviosas derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC), obtenidas por biopsias de piel de algunos de vuestros hijos y también en un modelo genético que hemos conseguido y el cual estimula la MHS en un organismo vivo (un ratón).
Nuestra segunda estrategia, la cual ha tenido éxito hasta la fecha, es corregir un importante a largo plazo de la mutación Mef2c. En este caso, nosotros no intentamos tratar el cerebro activando o corrigiendo el MEF2C en sí mismo, sino que tratamos una consecuencia de tener un MEF2C demasiado pequeño. Nosotros, junto a otros, hemos descubierto que muchos casos de Transtornos del Espectro Autista (ASD), así como de otras discapacidades del desarrollo neurológico, son resultado, al menos en parte, de una alteración del cociente excitatorio/inhibitorio de la actividad eléctrica normal del cerebro. Las células nerviosas en el cerebro se comunican con otras a través de terminaciones especializadas, llamadas sinapsis; las sinapsis pueden ser inhibitorias o excitatorias, y es importante tener ambas para mantener el ‘balance’ eléctrico en el cerebro.
Las sinapsis parecen ser disfuncionales en niños con MHS. Esta disfunción resulta en una cantidad alterada de las sinapsis excitatorias e inhibitorias, causando un cociente E/I desequilibrado. Podéis leer más sobre esto en un artículo recientemente publicado en la revista Nature Medicine por mi colega y colaborador Dan Geschwind, Doctor en Medicina, PhD, en la Escuela de Medicina de UCLA aquí en California. En este, Dan resume todas las causas genéticas del trastorno del espectro autista (ASD), incluyendo el Mef2c, y presenta la teoría unificadora de que el cociente E/I está alterado en el ASD, así como en otras condiciones neurológicas. Nuestro grupo ahora ha sintetizado un nuevo medicamento que CORRIGE EL COCIENTE E/I en nuestro modelo de ratones con MHS. Dan Geschwind es un co-autor en este artículo, que recibió una evaluación favorable en una de las revistas de la compañía Nature y esperemos será publicado pronto. Pensamos que este medicamento es el que tiene una mayor probabilidad de ser probado clínicamente en humanos en un futuro cercano. De manera importante, el trabajo de Dan Geschwind también muestra que la actividad del factor de transcripción MEF2 está unida a otros genes involucrados en el ASD, lo que indica que nuestros esfuerzos para tratar la actividad disfuncional del MEF2C también podrán tratar las otras formas del ASD.
Finalmente, nuestra tercera estrategia para tratar potencialmente el MHS utiliza una nueva técnica genética llamada CRISPR/Cas9. Este nuevo método nos permite corregir el defecto genético en las células hiPS que hemos derivado de las biopsias de piel de algunos de vuestros niños. Potencialmente, la misma técnica podría algún día ser usada en humanos vivos. Aunque esta es una estrategia muy emocionante, también es futurística y probablemente aún esté lejos de ser probada en humanos. Un problema remanente, por supuesto, es que en el momento en que reconocemos la enfermedad en un niño, mucho del desarrollo normal ya ha ocurrido y probablemente no pueda ser corregido. Sin embargo, nosotros ahora sabemos, a partir de nuestro trabajo con modelos de ratones así como con los intentos clínicos en otras formas de ASD, que el tratamiento de niños pequeños puede revertir muchos de los síntomas de la enfermedad, por lo que aquí hay esperanza para todos nosotros.
Espero que esta breve y general introducción sobre cómo estamos llevando a cabo los experimentos científicos para desarrollar tratamientos, y quizá curar este síndrome algún día, sea de ayuda para vosotros y las miles de familias como vosotros con niños MHS y otras formas de ASD. Yo no soy solamente un científico de laboratorio, también soy un médico clínico que ve activamente a pacientes con MHS y otras condiciones neurológicas. Como algunos de vosotros sabéis, también soy padre y tengo un hijo con un gran desorden del desarrollo neurológico (aunque no es MHS). Por tanto, yo siento la urgencia de desarrollar un tratamiento para nuestros niños, probablemente bastante similar a vuestros propios sentimientos. Nuestro grupo científico está trabajando mucho en vuestro beneficio y quiere a vuestros niños como vosotros lo hacéis.
Mis mejores deseos,
Stuart
Actualmente, la única vía de investigación activa en busca de un tratamiento para esta enfermedad es la que está llevando a cabo el grupo del Dr. Stuart Lipton (UCSD). Sin embargo, desde que el Dr. Lipton descubrió el gen MEF2C cuando su laboratorio se encontraba en la Escuela Médica de Harvard, diversos autores han publicado estudios sobre este gen y las consecuencias de que haya una alteración en él. Algunos artículos de investigación, que incluyen casos publicados de personas con esta enfermedad, se pueden encontrar en los enlaces que hay a continuación:
ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN
5q14.3 deletion syndrome (Unique)
5q14.3 deletion syndrome (Unique) ESPAÑOL
Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics (Nature Medicine)
CASOS ESTUDIADOS
Case Publication 1993 (Leifer)
Case Publication 2009 (Cardoso)
Case Publication 2009 (Engels)
Case Publication 2010 (Berland)
Case Publication 2010 (Le Meur)
Case Publication 2010 (Novara)
Case Publication 2010 (Zweier)
Case Publication 2010 (Nowakowaska)
Case Publication 2011 (Mikhail)
Case Publication 2011 (Carr)
Case Publication 2011 (Rausch)
Case Publication 2011 (Tonk)
Case Publication 2012 (Zweier)
Case Publication 2013 (Paciorkowski)